Экспертный консенсус по постконтактной профилактике бешенства у детей (издание 2025 г.)

Дети относятся к группе высокого риска заражения бешенством. В силу физиологических и психологических особенностей детей, а также слабой способности к самозащите они склонны к сильным укусам головы, лица или нескольких участков тела, что повышает риск возникновения заболевания. Кроме того, постконтактная профилактика (ПКП) бешенства у детей имеет свои особенности при лечении ран, применениивакцины против бешенстваи пассивные иммунизирующие агенты. Для решения текущих проблем непоследовательного познания и нестандартизированного лечения в практике ПКП при бешенстве у детей в Китае Рабочий комитет по профилактике и контролю бешенства Китайской ассоциации профилактической медицины, Отделение лечения травм животных Китайской медицинской спасательной ассоциации и Отделение травм животных и профилактики и лечения острых инфекционных заболеваний Пекинской ассоциации интегративной медицины организовали соответствующих отечественных экспертов. На основе всестороннего поиска и оценки последних научных данных в стране и за рубежом, а также со ссылкой на соответствующие нормы и рекомендации, а также на клинический опыт ПКП при бешенстве у детей в Китае, этот консенсус был сформулирован для всестороннего улучшения уровня управления ПКП при бешенстве у детей в Китае.

Предисловие

Бешенство — зоонозное инфекционное заболевание, вызываемое заражением вирусами рода Lyssavirus семейства Rhabdoviridae, обычно вызываемое заражением вирусом бешенства [1]. Бешенство в основном характеризуется специфическими клиническими проявлениями, такими как гидрофобия, аэрофобия, спазм мышц глотки и прогрессивный паралич. В настоящее время не существует эффективного метода клинического лечения. При развитии заболевания летальность составляет почти 100%, что представляет серьезную угрозу жизни и здоровью человека [2]. Под воздействием бешенства подразумевается укус, царапина или облизывание слизистых оболочек или поврежденной кожи бешеным животным, животным с подозрением на бешенство или животным-хозяином, состояние здоровья которого невозможно определить, а также наличие открытых ран или слизистых оболочек, непосредственно контактирующих со слюной или тканями, которые могут содержать вирус бешенства [3]. Постконтактная профилактика (ПКП) бешенства является основной мерой профилактики и контроля, включая обработку ран, вакцинацию против бешенства и использование пассивных иммунизирующих средств против бешенства. Стандартизированное лечение ПКП может предотвратить начало заболевания [4].

За исключением Антарктиды, бешенство распространено на всех континентах. По оценкам ВОЗ, ежегодно от бешенства умирают около 59 000 человек. Азия и Африка являются высокоэндемичными по бешенству странами с наибольшим количеством смертей. В Азии ежегодно регистрируется около 30 000 смертей от бешенства, причем самое тяжелое бремя болезни приходится на Индию, где ежегодно умирает около 20 000 человек [2, 5]. С 2007 года работа по профилактике и контролю бешенства в Китае добилась поэтапного прогресса, при этом количество зарегистрированных случаев снижается в течение 17 лет подряд по всей стране. Однако в 2024 г. по всей стране было зарегистрировано в общей сложности 167 случаев, что на 36,9% больше, чем в 2023 г., что указывает на то, что динамика передачи или эффективность профилактики и контроля могли измениться [6].

В эндемичных по бешенству районах заражение бешенством от укусов собак чаще всего происходит у детей [7-9]. В то же время дети также являются группой населения с высокой заболеваемостью бешенством. По статистике, около 40% случаев бешенства приходится на детей до 15 лет в Азии и Африке [10]. По данным исследования демографических характеристик случаев бешенства в Китае с 2005 по 2024 год, возрастная группа 6-20 лет составляла 14,9%, занимая второе место [6]. Поскольку в настоящее время в Китае не существует специализированного и всеобъемлющего руководства или нормы, конкретно касающейся ПКП для детей, экспертная группа этого консенсуса, основываясь на существующих доказательных медицинских данных в стране и за рубежом в сочетании с клинической практикой, достигла консенсуса по соответствующему содержанию ПКП при бешенстве у детей в Китае, чтобы предоставить научные и стандартизированные рекомендации для клинической работы.

I. Методы достижения консенсуса

Команда разработчиков этого консенсуса состояла из 132 экспертов, выбранных из соответствующих профессиональных областей Китая, включая неотложную хирургию, профилактику и контроль инфекционных заболеваний, а также диагностику и лечение травм животных, которые были готовы участвовать в разработке консенсуса. В состав группы входили ведущие эксперты, эксперты по написанию статей, эксперты по рецензированию и рабочие секретари.

Под руководством ведущих экспертов эксперты-писатели систематически искали литературу, связанную с ПКП при бешенстве у детей, опубликованную в стране и за рубежом, в сочетании с клинической практикой в ​​Китае и интервью с практикующими врачами, и, наконец, установили систему клинических вопросов, которая будет рассматриваться в рамках этого консенсуса.

Эксперты-писатели провели структурированный анализ клинических вопросов на основе принципа PICO (P: Популяция/Пациент, I: Вмешательство, C: Контроль/Сравнение, O: Показатели результата) и всесторонне использовали свободные слова и тематические слова для систематического поиска литературы. Поиск в литературных базах данных: PubMed, Web of Science, Elsevier Science Direct, Springer, Cochrane Library, EMBASE, BMJ Best Practice, CNKI, VIP и Wanfang Data Knowledge Service Platform. Ключевые слова для поиска на английском языке: педиатрический, дети, бешенство, постконтактная профилактика, ПКП, укус животного, вакцина. Ключевые слова для поиска на китайском языке: дети, бешенство, травмы животных, предотвращение заражения, вакцина. Время поиска: с момента создания базы данных до октября 2025 года. Включенные типы литературы охватывают официально опубликованные соответствующие нормы, руководства, консенсус экспертов, резюме фактических данных, систематические обзоры и оригинальные исследования. После того, как эксперты-писатели завершили организацию таблицы доказательств, метод GRADE (Grading of Рекомендации, Оценка, Разработка и Оценки) был использован для классификации доказательств и оценки рекомендаций (Таблица 1). 15 ноября 2025 года в Ухане прошла офлайн-экспертная дискуссионная встреча. С учетом таких факторов, как предпочтения и ценности пациентов в Китае, плюсы и минусы вмешательств, медицинская доступность, справедливость и клиническая применимость, было сформировано 14 предварительных рекомендаций. Рабочие секретари следовали модифицированному принципу Дельфи, проводя анкетные опросы с экспертами по обзору, обсуждая и изменяя каждую рекомендацию по пунктам. Каждая рекомендация была принята только в том случае, если она получила одобрение ≥90% экспертов, проводивших обзор.

Этот консенсус был зарегистрирован на Платформе регистрации и прозрачности международных практических руководств под регистрационным номером PREPARE-2025CN1504.

II. Характеристика заражения бешенством у детей

Что касается поведенческого познания, дети от природы любопытны, активны и готовы контактировать с различными животными, но могут быть не в состоянии правильно оценить эмоции животных (такие как страх, предупреждение и т. д.) и неуместно дразнить животных. Дети плохо осведомлены о мерах самозащиты, не могут своевременно распознать опасные ситуации и не обладают способностью к самозащите, что делает их более восприимчивыми к нападениям животных и даже к тяжелым травмам на нескольких участках тела [11-12]. После нападения животных, помимо физических травм, дети могут испытывать и огромное психологическое давление. Они могут предпочесть скрыть факты из страха быть отруганными, не информировать опекунов о своих травмах и откладывать визиты к врачу [13]. Дети младшего возраста имеют недостаточную способность к языковому выражению и часто находятся в крайне напряженном состоянии после травмы, неспособны точно описать процесс, время и ситуацию с животным, получившую травму от животных во время визитов к врачу, что создает определенные трудности для врачей при оценке уровня воздействия, оценке риска и принятии решения о планах лечения. Кроме того, маленькие дети плохо переносят боль. Физический осмотр, обработка ран, вакцинация и применение пассивных иммунизирующих средств часто сопровождаются плачем и низким уровнем сотрудничества, что может привести к пропущению ран, неполному ирригации и санации ран, а также невозможности местного использования пассивных иммунизирующих средств против бешенства, что требует особого внимания.

С точки зрения физиологии и психологии дети раннего возраста, как правило, невысокого роста, сравнительно близки по росту к крупным млекопитающим. После нападения они легко кусаются или царапаются на голове, лице, шее, верхних конечностях и других частях тела. Исследования показали, что наиболее частыми местами укусов детей, укушенных собаками, являются голова, лицо и шея [14-15]. Голова, лицо и шея имеют плотное расположение нервов и короткое абсолютное расстояние до центральной нервной системы, с коротким инкубационным периодом бешенства и высоким риском возникновения заболевания [2]. Детская кожа и слизистые оболочки относительно нежные, более склонны к повреждениям, кровотечениям и другим относительно тяжелым воздействиям. Травмы животных у детей могут вызвать психологические проблемы. У некоторых детей развивается страх перед животными, тревожность, нарушения сна и т. д., а в тяжелых случаях может даже развиться посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) [16]. Если на открытых частях тела, таких как голова и лицо ребенка, образуются шрамы, они также могут повлиять на психическое здоровье. Таким образом, детям, заразившимся бешенством, необходимо уделять особое внимание психическому здоровью и при необходимости проводить психологическое вмешательство [17].

III. Классификация рисков и оценка заражения бешенством детей

Рекомендация 1: Для определения уровня заражения бешенством детей, заразившихся бешенством, комплексную оценку следует проводить строго в соответствии с национальными нормами, исходя из состояния ран, состояния травмированного животного и собственного иммунного статуса ребенка. (Уровень доказательности: A, Сила рекомендации: Сильная рекомендация)

Заражение бешенством обычно происходит через царапины и укусы животных-хозяев, поврежденную кожу или слизистые оболочки, контактирующие со слюной и выделениями животных-хозяев. В редких случаях путями заражения вирусом бешенства могут также служить трансплантация органов и ингаляция аэрозолей (например, операционные материалы, содержащие высокие концентрации вируса бешенства в лабораториях или деятельность в пещерах с высокой плотностью летучих мышей, страдающих бешенством) [18].

В соответствии с положениями «Спецификаций работ по предотвращению заражения и ликвидации заражения бешенством (издание 2023 г.)» воздействие бешенства разделено на три уровня, при этом для разных уровней принимаются различные меры управления [3]:

Воздействие уровня I: Контакт с животными, их кормление или облизывание неповрежденной кожи. Те, у кого установлено воздействие уровня I, должны очистить место контакта без медицинского вмешательства.

Воздействие уровня II: Легкие укусы голой кожи или небольшие царапины/ссадины без явного кровотечения. Воздействие уровня II требует обработки ран и вакцинации от бешенства. В случае воздействия уровня II с тяжелым иммунодефицитом или воздействия уровня II на голову и морду, когда состояние здоровья пострадавшего животного не может быть определено, руководству следует следовать протоколам воздействия уровня III.

Воздействие уровня III: Одиночные или множественные проникающие укусы или царапины кожи, облизывание поврежденной кожи, открытые раны или слизистые оболочки, загрязненные слюной или тканями, или прямой контакт с летучими мышами. Лицам, у которых выявлен контакт уровня III, следует пройти обработку ран, инъекции пассивных иммунизирующих агентов против бешенства и вакцинацию против бешенства.

Следует особо отметить, что «классификация риска заражения бешенством» не эквивалентна «классификации ран». Помимо рассмотрения состояния раны, также необходимо учитывать характеристики травмированного животного и иммунный статус пострадавшего человека [19].

В последние годы некоторые ученые предложили определять чрезвычайно серьезное воздействие, такое как серьезные укусы на голове, лице и шее или множественные укусы по всему телу, которые, по мнению клиницистов, с высокой вероятностью передают вирус бешенства, как воздействие IV уровня. В дополнение к ранней вакцинации против бешенства следует проводить более строгий уход за ранами и использовать полную дозу человеческого антирабического иммуноглобулина (HRIG) или моноклональных антител к вирусу бешенства (RmAb), рассчитанную в зависимости от массы тела [20]. Учитывая характеристики заражения детей бешенством, классификация воздействия IV уровня имеет положительное практическое значение для тяжелой ПКП бешенства, к которой склонны дети.

Рекомендация 2: В случае детей, заразившихся бешенством, при сборе анамнеза помимо опроса ребенка следует также опросить сопровождающих его взрослых. Тело ребенка должно быть полностью открыто для всестороннего и детального физического осмотра, чтобы избежать пропущенных ран. (Уровень доказательности: B, Сила рекомендации: Сильная рекомендация)

При проведении классификации и оценки риска бешенства у детей следует учитывать существенные характеристики, отличающие заражение бешенством детей от взрослых:

① При сборе истории болезни, помимо опроса ребенка, врачи должны также подробно расспросить сопровождающих взрослых о процессе травмы (например, о причине нападения животного, было ли это активное нападение, были ли ранены несколько человек и т. д.) и ситуации с травмированным животным (например, вид животного, находилось ли оно под присмотром, было ли оно вакцинировано ветеринарными препаратами).вакцина против бешенствасостояние здоровья и др.). В то же время им следует также подробно расспросить сопровождающих взрослых об истории прививок ребенка от бешенства, истории прививок от столбняка и истории основных заболеваний.

② Чтобы избежать пропущенных ран, рекомендуется полностью обнажить тело ребенка для детального медицинского осмотра. Ключевые области обследования включают участки, покрытые волосами, за ушами, между пальцами рук и ног, область промежности и другие области, которые легко пропустить.

③ Из-за недостаточной осведомленности детей об опасности летучих мышей они чаще контактируют с летучими мышами, чем взрослые, а царапины и укусы летучих мышей могут быть слишком маленькими, чтобы их можно было обнаружить [21-23]. Поэтому детям, имеющим непосредственный контакт с летучими мышами, следует проявлять повышенную бдительность. Даже если в месте контакта не обнаружено очевидного повреждения кожи или слизистых оболочек, ВОЗ и Центр по контролю и профилактике заболеваний США рекомендуют лечение в соответствии с уровнем воздействия III [2, 24].

IV. Принципы лечения ран при контакте с бешенством у детей

Рекомендация 3: При глубоких и обширных ранах от заражения бешенством у детей рекомендуется использовать для орошения профессиональное ирригационное оборудование, а перед ирригацией следует провести местную анестезию. При глубоких и обширных ранах головы и лица или множественных ранах по всему телу ирригацию можно проводить под общей анестезией в операционной, если позволяют условия. (Уровень доказательности: A, Сила рекомендации: Сильная рекомендация)

Укусы собак и кошек являются распространенными видами травм животных: на укусы собак приходится около 85–90%, а на укусы кошек – 5–10%, и они также являются основной причиной заражения детей бешенством [25–26]. Тяжелые раны от укусов собак обычно являются сложными и в основном представляют собой комплексные повреждения, такие как рваные раны, проколы и раздавливания. Некоторые раны кажутся неповрежденными на поверхности, но подлежащие ткани могут быть омертвевшими из-за разрывов, раздавливания или нарушения кровоснабжения [27]. По сравнению с обычными ранами они имеют более высокий риск инфицирования, замедленного заживления и образования патологических рубцов [28]. Укусы кошек обычно представляют собой колотые раны, которые с большей вероятностью могут вызвать глубокие инфекции, такие как абсцессы, гнойный артрит и остеомиелит [29].

Лечение ран после заражения бешенством в основном включает в себя промывание ран, дезинфекцию и хирургическую обработку, что является важным компонентом ПКП. Стандартизированное лечение ран может не только предотвратить заражение вирусом бешенства, но также является важным краеугольным камнем для предотвращения заражения другими патогенами и содействия заживлению ран.

Промывание ран является основным этапом лечения ран после заражения бешенством. Действующие в Китае спецификации работ по профилактике и ликвидации заражения бешенством требуют тщательного орошения всех мест укусов и царапин в течение примерно 15 минут с использованием мыльной воды (или других слабых щелочных чистящих средств, профессиональных ирригационных растворов), поочередно с проточной водой под определенным давлением, с последующим промыванием раны физиологическим раствором и, наконец, с использованием стерильной впитывающей ваты для удаления остатков жидкости, чтобы избежать остатков мыльной воды или чистящих средств [3, 30]. Профессиональное ирригационное оборудование может поддерживать стабильное давление и температуру потока воды, изменять направление потока воды и облегчать орошение различных частей, что делает его более подходящим для орошения глубоких и больших ран у детей от заражения бешенством.

Незначительные раны без явного кровотечения вызывают незначительную боль во время ирригации, но глубокие и большие тяжелые раны вызывают сильную боль во время ирригации, которую дети обычно не переносят. Для обеспечения эффективности орошения раны рекомендуется рутинная местная анестезия [3]. Во время местной анестезии использование более тонкой иглы для прокола кожи и медленное введение местного анестетика в ткань может уменьшить боль. Кроме того, добавление соответствующего бикарбоната натрия к лидокаину для повышения pH также может уменьшить боль [31]. При глубоких и обширных ранах на голове и лице или множественных ранах по всему телу дети обычно не могут оказать помощь. Если позволяют условия, ирригацию раны можно проводить под общей анестезией в операционной [32]. Общая анестезия при ирригации ран обеспечивает врачам хорошие условия для тщательного ирригации каждой раны для обеспечения эффективности ирригации, а последующая хирургическая обработка может быть выполнена после ирригации, особенно для ран, затрагивающих большие площади дефектов кожи и мягких тканей или сочетающихся с важными повреждениями нервов и сосудов [33].

Рекомендация 4: При ранах от заражения бешенством у детей, особенно ранах головы и лица, рекомендуется в первую очередь закрывать раны, насколько это возможно, при условии оценки показаний и стандартизированного лечения ран. Если позволяют условия, можно выполнить тонкое ушивание раны. (Уровень доказательности: A, Сила рекомендации: Общая рекомендация)

Раны от заражения бешенством обычно имеют высокий риск заражения. Риск заражения следует всесторонне оценивать по нескольким параметрам, включая место раны, степень заражения, время до посещения врача, вид ранившего животного и общее состояние ребенка. Для ран с низким риском инфицирования первичное закрытие раны следует проводить, насколько это возможно, на основе стандартизированного лечения ран [34-35]. Исследования показали, что тщательно отобранные укушенные раны млекопитающих могут подвергаться первичному закрытию с уровнем инфицирования около 6% [36].

Раны от укусов собак имеют относительно низкий риск заражения. В настоящее время многочисленные рандомизированные контролируемые исследования показали, что первичное закрытие ран от укусов собак после обработки раны не увеличивает риск послеоперационной раневой инфекции [37-39]. Мета-анализ первичного закрытия ран от укусов собак, проведенный в 2014 году, показал, что первичное закрытие не увеличивает риск возникновения инфекции [40]. Раны от укусов кошек имеют гораздо более высокий уровень инфицирования, чем укусы собак, около 20–80%, и возникают раньше, всего через несколько часов после травмы, поэтому первичное закрытие ран от укусов кошек должно быть осторожным [41].

С точки зрения места травмы дети более склонны к поражению головы и лица. Хотя воздействие на голову и лицо сопряжено с высоким риском возникновения бешенства, из-за обильного кровоснабжения и сильной противоинфекционной способности головы и лица частота возникновения бактериальной инфекции после травмы невелика, и первичное закрытие должно быть выполнено как можно чаще [40, 42].

В нормальных условиях кожные раны у детей заживают быстрее, но дети от 2 лет до конца полового созревания имеют более высокий риск рубцовой гиперплазии [43]. Плохое заживление ран или явные шрамы могут иметь определенные последствия для психического здоровья и социальной адаптации детей. Наложение швов должно быть максимально тонким, если условия позволяют избежать образования рубцов. Тонкое наложение швов основано на базовой концепции косметического наложения швов, при этом сердцевина представляет собой послойное зашивание раны, обеспечивающее точное прилегание дермы и эпидермиса, а эпидермальное прилегание должно практически не вызывать натяжения [34]. В настоящее время в Китае также имеются сообщения об удовлетворительных послеоперационных клинических эффектах и ​​снижении уровня инфицирования при первичном зашивании ран от укусов собак, что позволяет успешно предотвратить деформацию лица и образование тяжелых рубцов у детей [44-45].

Рекомендация 5: Для ран от бешенства у детей рекомендуется выбирать подходящие влажные заживляющие повязки или применять технологию терапии ран отрицательным давлением (NPWT) в зависимости от состояния раны после обработки ран, чтобы способствовать заживлению ран и уменьшить образование рубцов. (Уровень доказательности: B, сила рекомендации: Общая рекомендация)

Результаты исследования Уинтера [46] показали, что раны заживают быстрее во влажной среде, что стало пионером теории влажного заживления. В основе влажного заживления лежит использование влажных повязок для герметизации ран, создания локально теплой, влажной среды с низким содержанием кислорода для ускорения заживления ран и уменьшения образования рубцов, что в настоящее время стало международно признанным стандартным методом лечения ран. К влажным повязкам относятся гидроколлоидные повязки, альгинатные повязки, пенные повязки и т. д. В клинической работе соответствующие повязки следует подбирать с учетом характеристик различных повязок и конкретных условий раны [47-48]. Раны от заражения бешенством у детей, как особый вид ран, также пригодны для наложения влажных повязок [49].

Доказано, что технология терапии ран отрицательным давлением (NPWT) является эффективным методом лечения ран, который может способствовать заживлению ран посредством нескольких механизмов [50]:

① Отрицательное давление активно сближает края раны, значительно уменьшая объем восстановления тканей, необходимый для заживления.

② Напряжение и растяжение тканей, вызванные отрицательным давлением, могут стимулировать рост грануляционной ткани и способствовать образованию капилляров.

③ Отрицательное давление позволяет быстро удалить из ран большое количество экссудата и воспалительных веществ.

④ Отрицательное давление может удалить инфекционные вещества и снизить бактериальную нагрузку на раны. В настоящее время технология NPWT применяется при лечении сложных укусов собак с хорошими результатами. Исследования показали, что по сравнению с традиционными методами лечения ран NPWT снижает уровень инфицирования и сокращает время восстановления [51].

Рекомендация 6: Антибиотики обычно не нужны для лечения ран, вызванных бешенством, у детей. При ранах с высоким риском инфицирования рекомендуется применять антибиотики по педиатрическим показаниям для предотвращения заражения. (Уровень доказательности: A, Сила рекомендации: Сильная рекомендация)

Были разногласия относительно того, следует ли регулярно использовать антибиотики для профилактики ран, вызванных бешенством. Исследования показали, что укусы собак низкого риска (не затрагивающие нервы, кровеносные сосуды, кости, сухожилия, суставы и т. д.), если их тщательно промыть и обработать в течение 8 часов после травмы, могут хорошо зажить без профилактического применения антибиотиков [52-53]. В настоящее время большинство ученых считают, что при ранах с высоким риском инфицирования рекомендуется профилактическое назначение антибиотиков [18, 54].

К ранам с высоким риском заражения относятся:

① Размозжения, затрагивающие глубокие ткани;

② Колотые раны (например, укусы кошек);

③ Раны закрываются преимущественно после хирургической обработки;

④ Раны на руках, лице или половых органах;

⑤ Раны вблизи костей, суставов или сосудистых трансплантатов;

⑥ Раны, расположенные на участках, ранее пораженных целлюлитом, или на участках с плохим венозным/лимфатическим дренажем;

⑦ Пациенты с тяжелыми основными заболеваниями и иммунодефицитом;

⑧ Пациенты, которым не была проведена обработка раны через 8 часов после травмы и т. д. [55].

Для профилактической борьбы с инфекцией следует использовать антибиотики широкого спектра действия, которые могут охватывать флору полости рта травмирующих животных, таких как собаки и кошки (например, виды Pasteurella, виды Capnocytophaga и анаэробные бактерии) и флору поверхности кожи детей (например, виды Staphylococcus, Streptococcus группы A и т. д.). При ранах от бешенства у детей первым выбором профилактического противоинфекционного лечения является пероральный прием амоксициллина/клавуланата калия в течение 3–5 дней [54]. Амоксициллин/клавуланат калия доказали свою безопасность и эффективность при различных детских инфекционных заболеваниях, и дозировку следует корректировать в зависимости от возраста в соответствии с инструкциями при применении [56]. Если у детей аллергия на амоксициллин, можно рассмотреть возможность применения других бета-лактамных антибиотиков по педиатрическим показаниям. Обратите внимание, что антибиотики фторхинолонового ряда противопоказаны детям до 18 лет.

V. Принципы применения вакцины против бешенства у детей

Рекомендация 7: Дети, заразившиеся бешенством, должны быть вакцинированы против бешенства как можно раньше, а график иммунизации может быть выбран в соответствии с возрастом и риском заражения. У детей до 2 лет местом вакцинации должна быть переднелатеральная мышца бедра, избегая инъекции в ягодицу. (Уровень доказательности: A, Сила рекомендации: Сильная рекомендация)

ПКП следует начинать как можно скорее после заражения бешенством. Вакцинация против бешенства является основной мерой ПКП и ключевым средством профилактики бешенства. В настоящее время в Китае в основном имеется три типа вакцин против бешенства с различными клеточными субстратами: первичная клеточная вакцина из почек хомяка (PHKCV), очищенная клеточная вакцина Vero (PVRV) и вакцина из диплоидных клеток человека (HDCV). Все утвержденные в настоящее время в Китае вакцины против бешенства, как для доконтактной профилактики, так и для ПКП, вводятся внутримышечными инъекциями, и независимо от того, взрослым или детям, разовая доза составляет 1 дозу. В «Спецификации работ по предотвращению заражения и ликвидации бешенства (издание 2023 г.)» добавлен график иммунизации 2-1-1 (загребский режим: 1 доза в двух местах в 0-й день, по 1 дозе в каждый 7-й и 21-й день) на основе исходного календаря иммунизации из 5 доз (режим Эссена: по 1 дозе в 0-й день, 3-й день, 7-й день, 14-й день и 21-й день). 28). Для всех одобренных квалифицированных вакцин можно использовать график иммунизации из 5 доз, тогда как график иммунизации 2-1-1 применим только к вакцинам против бешенства, которые были одобрены для этого календаря в Китае [3, 30]. Детям, повторно заразившимся в течение 3 месяцев после завершения полного курса вакцинации против бешенства, ревакцинация не требуется. Дети, повторно подвергшиеся воздействию через 3 месяца или более после завершения полного курса, должны получить 1 дозу вакцины против бешенства для повторной вакцинации в день 0 и день 3 соответственно.

Предыдущие обширные исследования показали, что как схема иммунизации 2-1-1, так и схема иммунизации с 5 дозами обладают хорошей иммуногенностью и безопасностью, без существенной разницы в частоте побочных реакций между двумя схемами [57-59]. Однако в одно исследование были включены 1109 детей дошкольного возраста, использующих схему иммунизации с 5 дозами, и 1267 детей, использующих схему иммунизации 2-1-1 для вакцинации против бешенства. Клинические симптомы наблюдались в течение 30 минут после каждой вакцинации, а наблюдение по телефону проводилось через 24, 48 и 72 часа после иммунизации. Результаты показали, что частота реакции лихорадки после первых двух доз в режиме 2-1-1 была значительно выше, чем частота, вызванная первой дозой в режиме Эссена, что может быть связано с высокой скоростью метаболизма и плохой способностью к терморегуляции у детей дошкольного возраста [60]. Результаты других исследований показали, что схема иммунизации 2-1-1 позволяет достичь более высоких титров нейтрализующих антител и более высоких показателей сероконверсии за более короткое время [61], что может иметь положительное значение при воздействиях высокого риска, таких как воздействие на голову и лицо или множественные раны по всему телу у детей. Поэтому лечащие врачи должны всесторонне проанализировать и подобрать график прививок с учетом возраста ребенка и риска заражения.

При вакцинации против бешенства следует избегать инъекции в ягодицу ребенка, поскольку жировой слой ягодиц толстый, с относительно небольшим количеством антигенпрезентирующих клеток в жировой ткани, что может повлиять на иммуногенность вакцины, а на медиальной стороне ягодицы находится седалищный нерв, который может быть поврежден [62]. Детям от 2 лет вакцину против бешенства следует вводить в дельтовидную мышцу плеча. У детей до 2 лет, поскольку развитие дельтовидной мышцы происходит позже, чем переднелатеральной мышцы бедра, местом вакцинации должна быть переднелатеральная мышца бедра.

Рекомендация 8. Детям, заразившимся бешенством и проходящим вакцинацию по национальной программе иммунизации,вакцины против бешенстваследует вводить в соответствии с обычным календарем прививок. (Уровень доказательности: A, Сила рекомендации: Сильная рекомендация)

В настоящее время все вакцины против бешенства, продаваемые в Китае, являются инактивированными. Исследования подтвердили, что инактивированные вакцины можно вводить вместе с другими вакцинами (как инактивированными, так и живыми аттенуированными вакцинами) в любой интервал времени, не влияя на иммунные реакции и не увеличивая значительно риск побочных реакций [63-64]. Некоторые дети, особенно дети младшего возраста, находятся в процессе вакцинации по программе иммунизации. При возникновении заражения бешенством следует немедленно начать ПКП, включая вакцинацию против бешенства по обычному графику. Другие вакцины также можно вводить в соответствии с обычным календарем иммунизации во время вакцинации против бешенства, но вакцинация против бешенства имеет приоритет.

VI. Принципы применения пассивного иммунизирующего средства против бешенства у детей

Рекомендация 9: Если для детей, заразившихся бешенством, необходимы пассивные иммунизирующие средства против бешенства, то, если позволяют условия, предпочтительны продукты с четкими педиатрическими показаниями. (Уровень доказательности: A, Сила рекомендации: Сильная рекомендация)

Пассивные иммунизирующие средства против бешенства относятся к приобретенным извне антителам, нейтрализующим вирус бешенства (RVNA), которые могут нейтрализовать вирусы локально в ранах, минуя иммунный ответ организма, тем самым защищая организм от инфекции до того, как будет установлен аутоиммунный барьер. Китайские «Спецификации работ по предотвращению и ликвидации заражения бешенством (издание 2023 г.)» предусматривают, что при контакте с уровнем III, уровнем II с тяжелым иммунодефицитом или контактом с уровнем II на голове и морде, когда состояние здоровья пострадавшего животного не может быть определено, пассивные иммунизирующие агенты против бешенства следует использовать стандартным образом как можно раньше [3]. В настоящее время пассивные иммунизирующие агенты против бешенства, клинически применяемые в Китае, в основном включают человеческий иммуноглобулин против бешенства (HRIG) и моноклональные антитела к вирусу бешенства (RmAb).

HRIG получают из человеческой крови, и его обычно не хватает в эндемичных регионах. По оценкам, во всем мире менее 2% пациентов, подвергшихся воздействию III уровня, используют HRIG [1]. С тех пор, как HRIG появился на рынке в 1974 году, на протяжении многих лет публиковались исследования его безопасности и эффективности, но исследований HRIG у детей мало. Только для одного из трех продуктов HRIG на рынке США были опубликованы данные о безопасности и эффективности у детей [65]. В разделах инструкций к продуктам HRIG в Китае, посвященных педиатрическим препаратам, обычно указывается: «Для этого препарата не проводилось специальных целевых исследований, и нет систематических и надежных справочных документов» или «Безопасность и эффективность этого продукта у детей не установлены. При необходимости следуйте медицинским советам».

RmAb – это новый тип пассивного иммунизирующего агента против бешенства, разработанный и произведенный с использованием современных технологий генной инженерии в последние десятилетия. Считается, что он имеет такие преимущества, как высокая чистота, высокая защитная эффективность, высокая безопасность, низкий уровень побочных реакций и устойчивое крупномасштабное производство, а также хорошие перспективы для клинического применения при ПКП от бешенства [66]. В настоящее время 2 продукта RmAb одобрены для продажи в Китае: инъекция ормутивимаба (Xunke®) от North China Pharmaceutical и Земельвибарт Мазорелтивимаб для инъекций (Кереби®) от Sinomab Biopharmaceutical. Ген антитела ормутивимаба для инъекций, разработанного внутри страны, получен от здоровых добровольцев. Это полностью человеческое моноклональное антитело, полученное с использованием технологии генетической рекомбинации. По сравнению с мышиными моноклональными антителами и химерными моноклональными антителами человека/мыши или гуманизированными моноклональными антителами, полученными с использованием технологии искусственной модификации, они не содержат мышиных генов IgG и не имеют гетерогенности, что значительно снижает частоту побочных реакций. Эксперименты с инъекцией ормутивимаба на животных подтвердили, что его нейтрализующая способность может охватывать все штаммы уличных вирусов среди населения Китая [67], а результаты клинических испытаний фазы III показали, что уровень сероконверсии в группе инъекции ормутивимаба + вакцина на 7, 14 и 42 дни был выше, чем в группе вакцины HRIG + [68]. После выхода на рынок препарата Ормутивимаб для инъекций также было проведено клиническое исследование III фазы у педиатрических пациентов, показавшее, что он в сочетании с вакциной против бешенства обладает хорошей защитной эффективностью и безопасностью в популяциях младше 18 лет, подвергшихся воздействию вируса бешенства III уровня [69]. В мае 2024 года Национальное управление медицинской продукции одобрило расширение области применения ормутивимаба для инъекций на детей от 2 лет и старше.

RmAb как высокоочищенное антирабическое антитело типа IgG 1, нейтрализующее вирус бешенства, в зарубежных исследованиях подтвердило свою безопасность и эффективность у детей до 2 лет [70]. В педиатрическом клиническом исследовании фазы III инъекционного ормутивимаба в Китае двое детей в возрасте до 2 лет также вошли в исследовательскую группу, при этом не было зарегистрировано никаких явных нежелательных явлений и не было случаев возникновения бешенства в течение периода наблюдения. В то же время в педиатрическом клиническом исследовании Земельвибарта Мазорелтивимаба для инъекций в возрасте от 0 до 17 лет также принимали участие дети в возрасте до 2 лет, при этом явных нежелательных явлений до сих пор не сообщалось. Таким образом, для детей в возрасте до 2 лет с чрезвычайно высоким риском заражения бешенством для обеспечения лучшей защиты можно рассмотреть возможность применения RmAb на основе полного получения информированного согласия от их опекунов.

Рекомендация 10: Для детей с контактом с бешенством с высоким риском заражения (например, голова и лицо) или с контактом в особых местах (например, пальцы рук, ног, кончик носа, ушная раковина, наружные половые органы мужчины и т. д.), или с плохой переносимостью болевой стимуляции, или проходящих вакцинацию по национальной программе иммунизации, если необходимы пассивные иммунизирующие агенты против бешенства, для ПКП рекомендуется RmAb с более высокой защитной эффективностью, меньшей частотой побочных реакций и меньшим влиянием на другие вакцины. (Уровень доказательности: A, Сила рекомендации: Сильная рекомендация)

Собственные особенности детей приводят к тому, что они подвержены более высокому риску, например, заражение головы и лица или множественное воздействие по всему телу, а также возможные отсроченные визиты к врачу, отказ от медицинского осмотра и обработки ран после травмы, с более высоким риском возникновения бешенства, что создает определенные проблемы для стандартизированного лечения после заражения. Причины высокого риска и быстрого прогрессирования поражения головы и лица включают:

① На голове и лице много нервов, и вирусы легче проникают в нервы из мышечной ткани;

② Близко к центральной нервной системе, с коротким временем ретроградного проникновения вируса (скорость ретроградной диффузии вируса составляет около 5–100 мм/сут) [2, 71]. Множественное воздействие на весь организм склонно к пропущенным ранам, а количество проникающего вируса относительно велико, что также склонно к прорывной инфекции.

Преимущества RmAb включают меньшее влияние на активный иммунитет, индуцированный вакциной, и более высокую защитную эффективность. Например, данные исследования эффективности и безопасности инъекции ормутивимаба в педиатрических популяциях уровня III показали, что на 7-й день уровень сероконверсии в группе инъекции ормутивимаба + вакцина был значительно выше, чем в группе HRIG + вакцина, а на 14 и 42 дни уровень нейтрализующих антител в группе инъекции ормутивимаба + вакцина был значительно выше, чем в группе HRIG + вакцина [69]. Таким образом, для детей с высоким риском заражения RmAb имеет очевидные преимущества перед HRIG.

Воздействие на специальные места, такие как пальцы рук и ног, кончик носа, ушная раковина и наружные половые органы мужчин, нередки в клинической практике. Эти участки имеют относительно меньше подкожных мягких тканей и могут вмещать меньший объем жидкости, что ограничивает дозу инъекции пассивных иммунизирующих агентов. В этих местах следует использовать максимально приемлемое локальное количество, чтобы избежать неблагоприятных последствий, таких как компартмент-синдром и некроз тканей. Если после инъекции во всех ранах остается пассивный иммунизирующий агент, его следует вводить в мышцы подальше от места инъекции вакцины [3]. Преимущество RmAb заключается в более высокой концентрации продукта. Ормутивимаб для инъекций составляет 200 МЕ/мл (рекомендуемая доза 20 МЕ/кг), Земельвибарт Мазорелтивимаб для инъекций — 6 мг/2 мл (рекомендуемая доза 0,3 мг/кг), а HRIG — 200 МЕ/2 мл (рекомендуемая доза 20 МЕ/кг). Для детей с одинаковой массой тела использование RmAb может уменьшить общий объем инъекционной жидкости на 50% по сравнению с HRIG, позволяя получить больше нейтрализующих антител локально в специальных местах, улучшая защиту и одновременно уменьшая местные побочные реакции.

Благодаря высокой удельной активности RmAb, меньшему содержанию общего белка, вводимому в организм человека, более низкой вязкости и осмотическому давлению, близкому к физиологическому осмотическому давлению, частота местных болевых реакций ниже, чем у HRIG [68]. Дети обычно имеют низкую толерантность к болевой стимуляции. Ожидается, что использование RmAb с меньшей болезненностью повысит приверженность детей к инъекциям пассивного иммунизирующего агента.

Ян Лэй и др. [72] проанализировали связывающую активность HRIG и инъекции ормутивимаба с 6 живыми аттенуированными вакцинами (живые аттенуированные вакцины против ветряной оспы 1 и 2, живая аттенуированная вакцина против японского энцефалита, комбинированная живая аттенуированная вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи, лиофилизированная живая аттенуированная вакцина против гепатита А и пероральная пятивалентная реассортантная живая аттенуированная вакцина против ротавируса). Результаты показали, что HRIG имел различную степень связывания с выбранными 6 живыми аттенуированными вакцинами, тогда как инъекция ормутивимаба не связывалась ни с одной из 6 живых аттенуированных вакцин. Это исследование предполагает, что HRIG обладает неспецифическим связыванием с живыми аттенуированными вакцинами, что может влиять на иммунный эффект живых аттенуированных вакцин, в то время как инъекция ормутивимаба практически не оказывает влияния на другие вакцины. Таким образом, действующие спецификации работ по профилактике и уничтожению заражения бешенством и инструкции HRIG четко предусматривают, что введение других живых аттенуированных вакцин следует отложить, как это требуется после инъекции HRIG, но RmAb не требует рассмотрения возможности отсрочки. Поэтому, чтобы избежать влияния на иммунный ответ на другие вакцины, когда дети, проходящие программу иммунизации живыми аттенуированными вакцинами, одновременно подвергаются воздействию бешенства, и если необходимы пассивные иммунизирующие агенты, для ПКП рекомендуется использовать RmAb.

Рекомендация 11: Для детей, подвергшихся воздействию бешенства с тяжелым иммунодефицитом, независимо от того, получали ли они ранее полный курс вакцинации против бешенства, в дополнение к стандартизированному лечению ран и полному курсу вакцинации против бешенства следует также использовать пассивные иммунизирующие средства против бешенства, при этом RmAb рекомендуется в качестве первого выбора в качестве пассивных иммунизирующих средств. (Уровень доказательности: A, Сила рекомендации: Сильная рекомендация)

Множественная этиология может вызвать тяжелый иммунодефицит у детей, например, у ВИЧ-инфицированных детей, у которых количество CD4+ Т-лимфоцитов (CD4) не соответствует нормам (до 5 лет: количество CD4 <25%; 5 лет и старше: количество CD4 <200 клеток/мм3) [73]. У таких детей может быть недостаточный ответ на вакцины против бешенства. ВОЗ рекомендует использовать оптимальный режим ПКП, включающий тщательное промывание ран, полный курс вакцинации высококачественными вакцинами и применение высококачественных пассивных иммунизирующих средств. Если позволяют условия, РВНА можно обнаружить через 2–4 недели, чтобы оценить необходимость дополнительных доз вакцины [2]. Текущие исследования показали, что RmAb обладает высокой безопасностью, меньшим влиянием на активный иммунитет и более высокой защитной эффективностью, поэтому в этой ситуации его рекомендуется использовать в качестве первого выбора для получения оптимальной защиты.

Рекомендация 12: Если у детей, заразившихся бешенством, много ран и пассивного иммунного агента против бешенства, рассчитанного по массе тела, недостаточно для инфильтрации и инъекции во все раны, перед инъекцией рекомендуется соответствующим образом развести его 0,9% раствором хлорида натрия до достаточного объема. (Уровень доказательности: A, Сила рекомендации: Сильная рекомендация)

Дети, заразившиеся бешенством, особенно маленькие дети, обычно имеют меньшую массу тела. Если раны относительно глубокие и большие или имеются множественные раны по всему телу, в документах ВОЗ по вакцинам против бешенства, а также в текущих спецификациях Китая по предотвращению заражения и утилизации бешенства рекомендуется соответствующим образом разбавлять пассивные иммунизирующие средства против бешенства 0,9% раствором хлорида натрия, чтобы обеспечить хорошую инфильтрацию всех ран [1, 3]. Если раны пропустить без использования пассивных иммунизирующих средств, существует риск прорыва инфекции. В настоящее время исследования минимальной концентрации, до которой можно разводить HRIG и RmAb, все еще отсутствуют.

VII. Принципы профилактики столбняка при заражении бешенством у детей

Рекомендация 13: Детям, заразившимся бешенством, следует проводить профилактику столбняка в соответствии с требованиями национальных норм. (Уровень доказательности: A, Сила рекомендации: Сильная рекомендация)

Большинство ран, полученных в результате заражения бешенством, контаминированы слюной млекопитающих и относятся к группе высокого риска заражения столбняком, особенно колотые раны, вызванные укусами кошек, которые сложно тщательно промыть и продезинфицировать, с большей вероятностью приводят к столбняку [74-75]. В ходе исследования была рассмотрена и проанализирована 151 литература по столбняку для взрослых, опубликованная в Китае с 1 января 2000 г. по 30 октября 2022 г., и было обнаружено, что столбняк, вызванный травмами животных, составляет 4,71%, занимая 5-е место среди причин травм [76]. Таким образом, в «Спецификации работ по предотвращению и удалению бешенства (издание 2023 г.)» добавлен новый контент по профилактике столбняка, требующий, чтобы клиники по профилактике и уничтожению бешенства, которым необходимо проводить профилактику и уничтожение столбняка, были оснащены вакцинами против столбняка и их пассивными иммунизирующими агентами, а врачи клиник должны стандартизированным образом предупреждать столбняк у пациентов, подвергшихся воздействию бешенства.

Китай начал включать вакцину АКДС в национальную плановую иммунизацию в 1978 году. За исключением крайне особых обстоятельств (таких как невозможность получить вакцину АКДС из-за болезни), дети в Китае в настоящее время имеют историю базовой иммунизации против столбняка. Таким образом, согласно «Спецификациям диагностики и лечения столбняка у новорожденных (издание 2024 г.)», выпущенным Национальной комиссией здравоохранения, детям в возрасте до 11 лет, заразившимся бешенством и имеющим в анамнезе базовую иммунизацию от столбняка, не нужно рассматривать возможность профилактики столбняка. Для детей старше 11 лет, если время от последней дозы вакцины, содержащей компоненты столбнячного анатоксина, до данного повреждения составляет ≥5 лет, но <10 лет, детям из группы высокого риска заражения столбняком на этот раз необходимо получить 1 дозу ревакцинации; если время от последней дозы вакцины, содержащей противостолбнячные компоненты, до данного повреждения составляет ≥10 лет, всем детям необходимо получить 1 дозу ревакцинации; во всех вышеперечисленных ситуациях пассивные иммунизирующие средства против столбняка не нужны [77]. Для детей в возрасте до 6 месяцев, которые не прошли базовую иммунизацию против столбняка, если после обследования необходима профилактика столбняка, для временной профилактики можно использовать пассивные иммунизирующие средства против столбняка, и заранее не рекомендуется вводить вакцину АКДС. Одновременное введениевакцина против бешенстваи вакцина против столбняка возможна. Чтобы снизить частоту местных побочных реакций, обе вакцины можно вводить в левую и правую дельтовидные мышцы соответственно; если по какой-либо причине (например, при использовании календаря иммунизации 2-1-1 при вакцинации против бешенства) их необходимо вводить в одну и ту же дельтовидную мышцу, места вакцинации двумя вакцинами должны находиться на расстоянии не менее 2,5 см друг от друга [3].

VIII. Психологическое вмешательство после заражения бешенством у детей

Рекомендация 14: Рекомендуется уделять внимание психическому здоровью детей, заразившихся бешенством, и при необходимости проводить психологическое вмешательство для предотвращения посттравматического стрессового расстройства. (Уровень доказательности: B, Сила рекомендации: Сильная рекомендация)

Помимо причинения физического вреда, заражение детей бешенством может также повлиять на их психическое здоровье, но этому долгое время пренебрегали. Исследование, проведенное в США, показало, что большинство медицинских учреждений не разработали планы лечения или меры вмешательства в отношении психосоциальных проблем детей, укушенных собаками [78]. К частым психологическим последствиям после укусов собак собаками относятся посттравматическое стрессовое расстройство, кинофобия, ночные кошмары, симптомы тревоги и поведение избегания [79], причем наиболее распространенным является посттравматическое стрессовое расстройство, особенно при тяжелых укусах или укусах головы и лица. Общие симптомы включают травматические воспоминания, повторяющиеся кошмары, генерализованную тревогу и повышенную бдительность. При отсутствии лечения эти симптомы могут сохраняться годами, серьезно влияя на социальное и эмоциональное развитие детей [80]. Чжан Чжицюнь и др. [81] ретроспективно проанализировали 105 пациентов с тяжелым заражением бешенством, проходивших лечение в клинике травм животных Международной больницы медицины Чжуан, входящей в состав Университета китайской медицины Гуанси, с января 2020 года по декабрь 2022 года, обнаружив, что наибольшая доля (43,8%) приходится на детей в возрасте до 14 лет. Через год после травмы 40 из этих детей наблюдались по телефону, а у 9 детей (22,5%) показатель ПТСР-RI по шкале Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе был ≥35, что указывает на возможное посттравматическое стрессовое расстройство. В случаях возможного посттравматического стрессового расстройства травмирующими животными были в основном собаки, местами травм была преимущественно голова, причем пациентов женского пола было больше, чем самцов. Таким образом, эксперты по обзору считают, что психическое здоровье детей, заразившихся бешенством, требует внимания, посттравматическое стрессовое расстройство должно быть бдительным, а также следует консультироваться со специалистами по детской психологии, чтобы помочь в оказании психологического вмешательства как можно раньше, когда это необходимо.

Этот консенсус основан на существующих литературных данных в стране и за рубежом, что позволяет достичь консенсуса экспертов по предотвращению и устранению заражения бешенством детей в Китае. Его содержание может быть дополнительно обновлено по мере появления новых доказательств. Этот консенсус предоставляет только рекомендации для клинического медицинского персонала и не имеет обязательной силы. Из-за различий в медицинской среде в разных регионах, прежде чем использовать этот консенсус, необходимо также объединить реальные местные условия и личные пожелания.